Astratt

Il-validazzjoni tal-proċess ta 'filtrazzjoni sterilizzanti hija pass kritiku biex jiġi żgurat li l-prodotti farmaċewtiċi jissodisfaw ir-rekwiżiti ta' sterilità waqt il-manifattura. Dan il-proċess ta' validazzjoni huwa essenzjali biex tiġi ggarantita l-kwalità tal-prodott u s-sikurezza tal-pazjent. Dan l-artikolu jirrevedi l-għanijiet, il-metodi tat-test, u l-kriterji ta 'aċċettazzjoni ta' studji ewlenin ta 'validazzjoni, inklużittestjar tal-kompatibilità kimika, ittestjar taż-żamma batterjali, uittestjar ta' oġġetti estratti u lissija (E&L)..

Il-filtrazzjoni ta 'sterilizzazzjoni hija proċess ta' separazzjoni fiżika li tneħħi l-mikro-organiżmi minn likwidi jew gassijiet permezz taż-żamma tal-membrana. Taħt kundizzjonijiet ta 'proċess speċifikati, il-filtru għandu jkun kapaċi jżomm10⁷ CFU/ċm²taBrevundimonas diminutagħal kull ċentimetru kwadru ta 'żona ta' filtrazzjoni effettiva biex tiġi żgurata l-isterilità tal-prodott.

Il-Linji Gwida GMP 2023 għal Preparazzjonijiet Sterili (Volum I)uRapport Tekniku PDA Nru . 26 (TR26): Filtrazzjoni Sterilizzanti ta' Likwiditipprovdi gwida komprensiva għall-validazzjoni tal-filtrazzjoni sterilizzanti. L-attivitajiet ta 'validazzjoni jinkludu l-għażla tal-filtru, l-ittestjar taż-żamma tal-batterja, l-ittestjar tal-integrità, u l-evalwazzjoni tal-kompatibilità bejn il-filtru u l-fluwidu tal-proċess. Il-gwida tenfasizza wkoll il-metodi ta' sterilizzazzjoni tal-filtri, l-ittestjar tal-integrità ta' wara-użu, u kunsiderazzjonijiet dwar l-użu mill-ġdid tal-filtri.

Billi jsegwu r-rakkomandazzjonijiet GMP u PDA TR26, il-manifatturi farmaċewtiċi jistgħu jimplimentaw u jivvalidaw b'mod effettiv proċessi ta 'filtrazzjoni sterilizzanti. Madankollu, il-validazzjoni tal-filtrazzjoni sterilizzanti tibqa 'attività kumplessa li tinvolvi konsiderazzjonijiet tekniċi multipli u saret fokus dejjem aktar importanti waqt l-ispezzjonijiet tal-GMP. Dan id-dokument jiddiskuti l-istudji ta 'validazzjoni prinċipali, strateġiji ta' validazzjoni xierqa, u punti ta 'kontroll kritiċi matul il-proċess ta' validazzjoni.

 

1. Ittestjar tal-Kompatibbiltà Kimika

L-ittestjar tal-kompatibilità kimika jevalwa jekk skartoċċ tal-filtru sterilizzanti jgħaddix minn reazzjonijiet kimiċi jew interazzjonijiet mhux mixtieqa mal-fluwidu tal-proċess taħt kundizzjonijiet operattivi speċifikati.

1.1 Metodi tat-Test għall-Kompatibbiltà Kimika

Il-kompatibilità kimika hija ġeneralment evalwata permezz ta' wieħed minn żewġ approċċi:

Test ta 'tixrib statiku

Test ta 'filtrazzjoni ta' riċirkolazzjoni dinamika

Fil-test tat-tixrib statiku, il-filtru jew il-membrana huma mgħaddsa fil-fluwidu tal-proċess taħt l-agħar-kundizzjonijiet operattivi. Il-karatteristiċi fiżiċi tal-filtru jew tal-membrana huma mkejla qabel u wara l-espożizzjoni.

Fil-test ta' ċirkolazzjoni dinamika, il-filtru huwa mqabbad ma 'kontenitur u sistema ta' pajpijiet li jkun fiha l-fluwidu tal-proċess. Pompa peristaltika tiċċirkola kontinwament il-fluwidu minn ġol-linja tal-filtrazzjoni biex tissimula l-kundizzjonijiet attwali tal-manifattura. Wara t-test, il-proprjetajiet fiżiċi tal-filtru huma mqabbla qabel u wara l-filtrazzjoni.

1.2 Parametri tat-test

Studji ta' kompatibilità kimika għandhom jevalwaw il-assemblaġġ kollu tal-filtru.

L-effetti tal-kundizzjonijiet tal-proċess fuq il-filtru jistgħu jiġu evalwati billi jimmonitorjaw il-bidliet fi:

Integrità ġenerali tal-filtru (inkluż membrana, akkomodazzjoni, O-rings, eċċ.)

Estrattibbli

Saħħa tat-tensjoni

Rata tal-fluss

Pressjoni differenzjali

Iffiltra l-kwalità

Id-dehra tal-filtru

Osservazzjonijiet tal-Mikroskopju Elettroniku tal-Iskanjar (SEM).

Pressjoni tat-tifqigħ

Evalwazzjonijiet ta’ rutina ġeneralment jinkludu ttestjar tal-integrità qabel u wara t-tixrib jew il-filtrazzjoni, flimkien ma’ kejl tad-dimensjonijiet fiżiċi tal-filtru, inkluż:

Tul

Dijametru

Piż

Barra minn hekk, il-karatteristiċi tal-membrana li jeħtieġu evalwazzjoni jinkludu:

Dehra tal-wiċċ

Ħxuna

Struttura tal-membrana

Daqs tal-pori

Saħħa tat-tensjoni

Fost dawn il-parametri, l-istruttura tal-membrana u d-daqs tal-pori huma komunement ikkaratterizzati bl-użu tal-mikroskopija elettronika tal-iskannjar (SEM).

1.3 Kriterji ta' Aċċettazzjoni

Matul l-istudju, il-filtru u l-membrana għandhom jgħaddu b'suċċess mit-testijiet kollha ta 'integrità.

Spezzjoni viżwali għandha tikkonferma:

L-ebda deformazzjoni

L-ebda tixrid ta 'partiċelli

Ebda kulur

Għal parametri fiżiċi oħra bħal dijametru, piż, u ħxuna, devjazzjoni relattiva ta '±2% sa ±5%ġeneralment jitqies aċċettabbli.

 

2. Ittestjar taż-Żamma tal-Batterja

Għalkemm il-filtri tal-membrana ta' grad ta' sterilizzazzjoni-użati fil-manifattura farmaċewtika tipikament ikollhom daqs nominali tal-pori ta'0.22 μm, id-daqs tal-pori waħdu ma jirrappreżentax b'mod adegwat il-kapaċità ta 'żamma tal-mikroorganiżmu tal-filtru.

2.1 Metodu tat-test

It-test taż-żamma tal-batterja ġeneralment jitwettaq skondASTM F838-20, il-metodu tat-test standard ippubblikat minnASTM Internazzjonaligħall-evalwazzjoni tal-prestazzjoni tar-ritenzjoni tal-batterja ta' filtri tal-membrana ta' grad ta' sterilizzazzjoni-.

2.2 Test ta' Kontroll Pożittiv

Biex jiġu evitati riżultati-negattivi foloz ikkawżati minn mikro-organiżmi b'daqsijiet ta' ċelluli relattivament kbar, l-organiżmu ta' sfida għandu jintwera li jgħaddi minn0.45 μm membrana, li jservi bħala l-kriterju ta' kontroll pożittiv.

Brevundimonas diminutaikkultivat f'medja ta 'tkabbir standard huwa użat bħala l-organiżmu ta' sfida. F'kundizzjonijiet ta' sfida għolja (tipikamentIktar minn jew ugwali għal 10⁷ CFU/cm²ta 'żona ta' filtrazzjoni effettiva), numru żgħir ta 'batterji huma kapaċi jippenetraw a0.45 μmmembrana.

Is-sospensjoni batterika hija ffiltrata minn a0.45 μm membranaoperat b'mod parallel mal-filtru tat-test. Il-filtrat downstream huwa sussegwentement iffiltrat minn ieħor0.45 μmjew0.22 μm membrana. Jekk il-batterji tal-isfida jkunu żgħar biżżejjed, jgħaddu mill-ewwel membrana u jinżammu mill-membrana downstream.

2.3 Test tal-Vijabilità tal-Batterja

L-iskop tat-test tal-vijabbiltà batterjali huwa li jevalwa l-kapaċità ta 'sopravivenza tal-organiżmu ta' sfida fil-fluwidu tal-proċess u jiddetermina jekk il-fluwidu tal-proċess jurix attività batterjostatika.

Sterili0.9% salina fiżjoloġikahuwa tipikament użat bħala s-soluzzjoni ta 'kontroll. Konċentrazzjoni definita ta'Brevundimonas diminuta (e.g., >10⁸ CFU/mL) jiġi mlaqqam kemm fil-fluwidu tal-proċess kif ukoll fis-soluzzjoni tal-kontroll. Bidliet fil-popolazzjoni tal-mikrobi huma mmonitorjati matul it-tul ta' żmien magħżul tal-proċess.

Jekk in-numru ta ' mikro-organiżmi vijabbli fil-proċess fluwidu jonqos bimhux aktar minn 1 logmeta mqabbel ma 'dak fis-soluzzjoni ta' kontroll, il-fluwidu tal-proċess huwa kkunsidratmhux-batterjostatikulejn l-organiżmu tal-isfida. Bil-maqlub, tnaqqis jaqbeż1 logjindika li l-fluwidu tal-proċess jippossjedi proprjetajiet batterjostatiċi.

2.4 Sterilizzazzjoni ta' l-Apparat tat-Test

Qabel l-ittestjar tal-isfida batterjali, l-apparat kollu tat-test għandu jiġi sterilizzat minnsterilizzazzjoni tas-sħana niedjabiex tiġi żgurata l-isterilità. L-isterilizzazzjoni bil-fwar ġeneralment titwettaq fi121 grad għal 30 minuta.

2.5 Għażla tal-Filtru

Minħabba li ż-żamma tal-mikrobi hija korrelata mar-riżultati tal-test tal-punt tal-bużżieqa mhux-distruttiv, punt tal-bużżieqa ogħla ġeneralment jikkorrispondi għal ogħlaValur ta' Tnaqqis ta' Log (LRV). Għalhekk, l-istudji dwar iż-żamma tal-batterji għandhom preferibbilment isiru bl-użu ta’ skrataċ tal-filtri minn lottijiet ta’ produzzjoni li juru relattivamentvaluri tal-punt tal-bużżieqa aktar baxxi, li tirrappreżenta l-agħar-kundizzjoni.

Studji ta 'validazzjoni għall-kapaċità ta' żamma batterjali ġeneralment jinvolvutliet lottijiet ta 'produzzjoni differentital-filtri tal-membrana. Mill-inqas lott wieħed għandu jkun għadda mit-test tal-integrità fiżika filwaqt li jipproduċi riżultati li huma ġewwa10% tal-ispeċifikazzjoni minima aċċettabbli tal-manifattur, u b'hekk tirrappreżenta kundizzjoni marġinali.

Bl-istess mod, għaliexriżultati tat-test tal-fluss diffużivhuma wkoll korrelatati mal-prestazzjoni taż-żamma tal-mikrobi, meta t-test tal-fluss diffużiv jintgħażel bħala l-metodu tat-test tal-integrità, skrataċ tal-filtru b'valuri tal-fluss diffużiv fil-fruntieragħandhom jiġu inklużi fl-istudju dwar iż-żamma batterjali. Fost it-tliet filtri evalwati, mill-inqas wieħed għandu juri riżultat ta' fluss diffużiv marġinali.

2.6 Kriterji ta' Aċċettazzjoni għall-Ittestjar ta' Żamma ta' Batterji

Il-kriterji ta' aċċettazzjoni għall-ittestjar taż-żamma tal-batterji għandhom jinkludu mill-inqas l-erba' rekwiżiti li ġejjin:

1.L-ebda kolonji ta 'Brevundimonas diminutagħandhom jiġu skoperti fuq il-membrana analitika 'l isfel mill-filtru tat-test.

2.Kolonji taBrevundimonas diminutagħandhom jiġu osservati fuq il-membrana analitika użata fit-test tal-kontroll pożittiv.

3.L-apparat kollu tat-test għandu jibqa' sterili matul l-istudju kollu.

4.Is-sospensjoni ta' sfida batterjali għandha tilħaq il-livell ta' sfida meħtieġ, li jkun fiha mill-inqas1 × 10⁷ CFU taBrevundimonas diminutagħal kull ċentimetru kwadru ta 'żona ta' filtrazzjoni effettiva.

Barra minn hekk, il-filtru għandu jgħaddi b'suċċess it-tnejnqabel-sfidauwara-sfida testijiet tal-integrità, u l-valuri kollha ta' integrità mkejla għandhom jibqgħu fil-limiti ta' aċċettazzjoni speċifikati tal-manifattur.

 

3. Ittestjar ta 'Extractables u Leachables (E&L).

Biex jiġi żgurat li kuntatt dirett bejn il-fluwidu tal-proċess u l-filtru ma jirriżultax fir-rilaxx ta 'sustanzi mill-filtru fil-fluwidu tal-proċess, u lanqas jinduċi reazzjonijiet kimiċi bejn l-uċuħ li jikkuntattjaw li jiġġeneraw komposti ġodda,studji estrattibbli u lissija (E&L).għandha titwettaq bħala parti mill-validazzjoni tal-proċess ta 'filtrazzjoni sterilizzanti.

3.1 Metodi tat-Test għal Oġġetti Estratti u Lissija

L-ittestjar tal-oġġetti estratti u tal-lissija huwa valutazzjoni importanti tas-sikurezza użata biex jiġu evalwati komposti kimiċi li jistgħu jemigraw minn skrataċ tal-filtri sterilizzanti għal prodotti farmaċewtiċi.

Solventi mudell li jixbħu mill-qrib il-formulazzjoni finali tal-mediċina għandhom ġeneralment jintgħażlu. Dawn is-solventi għandu jkollhom karatteristiċi fiżiċi u kimiċi identiċi jew simili għal dawk tal-prodott lest.

L-ittestjar ta' oġġetti estratti tipikament isir bl-użu ta' jew:

Estrazzjoni statika (tixrib)

Estrazzjoni ta' riċirkolazzjoni dinamika

taħt kundizzjonijiet definiti tal-agħar-każ.

3.2 Metodi Analitiċi għal Extractables u Leachables

Oġġetti estratti u lissija rilaxxati minn skrataċ tal-filtri fil-mezz ta' estrazzjoni jistgħu jinkludu diversi klassijiet ta' komposti, inklużi:

Komposti organiċi volatili (VOCs)

Komposti organiċi semi-volatili (SVOCs)

Komposti organiċi labili termalment

Antiossidanti

Sustanzi mhux-volatili

Komposti organiċi volatili u semi-volatili, flimkien ma' komposti termali labili u antiossidanti, huma komunement analizzati bl-użuKromatografija tal-Gass–Spettrometrija tal-Massa (GC–MS)uReverse-Phase High-Performance Liquid Chromatography (RP-HPLC).

Is-sustanzi mhux-volatili huma ġeneralment ikkaratterizzati bl-użuReżonanza Manjetika Nukleari (NMR)spettroskopija uSpettroskopija Infra-aħmar ta' Fourier Transform (FTIR).

3.3 Valutazzjoni Tossikoloġika ta 'Estratti u Lissija

Ibbażat fuq fatturi bħall-konċentrazzjoni ta’ sustanzi li jistgħu jiġu estratti jew lissija fil-prodott farmaċewtiku lest, id-doża mogħtija, it-tul tat-trattament, u r-rotta ta’ amministrazzjoni, għandha titwettaq valutazzjoni komprensiva tas-sikurezza skont il-ICH Q3CjewICH M7linji gwida biex jiġi żgurat li sustanzi estratti minn materjali tal-filtri jew rilaxxati waqt il-manifattura ma joħolqux riskji potenzjali għas-saħħa tal-bniedem.

Matul din il-valutazzjoni, il-kompożizzjoni kimika ta' kull estratt jew lissija għandha tkun ikkaratterizzata bir-reqqa biex tiffaċilita aktar evalwazzjoni ta' jekk xi komposti fihomx twissijiet strutturali jew karatteristiċi kimiċi oħra ta' tħassib tossikoloġiku.

 

4. Konklużjoni

Il-validazzjoni ta 'proċessi ta' filtrazzjoni sterilizzanti tinkludi aktar minnittestjar tal-kompatibilità kimika, ittestjar taż-żamma batterjali, uittestjar ta' oġġetti estratti u lissija. Studji addizzjonali, inklużievalwazzjoni tal-prestazzjoni tal-assorbimentuittestjar tal-integrità bl-użu tal-prodott attwali bħala l-fluwidu tat-tixrib, għandha titwettaq ukoll fejn xieraq.

Dawn l-attivitajiet ta 'validazzjoni għandhom ikunu ddisinjati skont il-karatteristiċi tal-fluwidu tal-proċess u l-kundizzjonijiet speċifiċi tal-manifattura biex jiżguraw verifika komprensiva tal-effettività tal-proċess ta' filtrazzjoni sterilizzanti.

Barra minn hekk, kull meta jseħħu bidliet fil-prodott, filtru, jewparametri tal-proċess, il-validità tal-proċess ta 'filtrazzjoni sterilizzanti kwalifikat qabel għandha tiġi vvalutata mill-ġdid. Għalhekk, wara t-tlestija tal-validazzjoni tal-proċess inizjali, għandhom isiru evalwazzjonijiet perjodiċi tal-karatteristiċi tal-prodott u l-kundizzjonijiet tal-proċess biex jiġi ddeterminat jekkvalidazzjoni mill-ġdidhuwa meħtieġ biex tiġi żgurata l-effettività u s-sigurtà kontinwi tal-proċess tal-filtrazzjoni.

 

Referenza

Liang, X.Diskussjoni dwar il-Validazzjoni ta' Proċessi ta' Filtrazzjoni Sterilizzanti fil-Manifattura Farmaċewtika Sterili.
Industrija Kimika ta 'Guangdong, 2025, 52(15): 54–55.